摘要
在粉霧劑的配方中添加細粉乳糖（Fine Lactose）可以有效地改善分散效果。Young以及Louey等的研究表明，細粉添加量與分散效果FPF（Fine Particle Fraction）是正相關的，但細粉的添加量也存在一個閾值（Threshold Value）。當添加量過多時，反而會造成FPF降低。Young等人推測，當超過這個閾值時，藥物-細粉乳糖之間會產生團聚，導致藥物無法有效地吸附於載體乳糖的表面。據此，作者進一步的推測，藥物-細粉和藥物-載體同時出現時（Biphasic System）的情況下，會導致團聚物-載體的形式產生變化，因而導致FPF降低。遺憾的是，尚無法預測何時會發生這些情況。本研究的目的是借助粉體流變儀探究細粉乳糖的添加量以及超過閾值後的影響。
 

材料與方法

圖1-API與吸入乳糖的掃描電鏡圖
 

DPI模型配方的準備
混合設備選用Alpine Picoline（Hosokawa Micron Powder Systems）的Picomix高剪切混合組件；
硫酸沙丁胺醇（SBS）的含量為1.5 wt%；
細粉乳糖含量按5 wt%梯度遞增，本研究中含有載體乳糖InhaLac 70的處方中最大細粉含量是45%，含有載體乳糖InhaLac 230的處方中最大細粉含量是30%；
混合過程分為兩步，第一步在載體乳糖中加入細粉乳糖混合，第二步加入模型藥物混合；

空氣動力學特性分析
Novolizer® 吸入裝置
Next Generation Impactor (NGI)
 

圖2 -NovoLizer吸入裝置與Next Generation Impactor (NGI)撞擊器的示意圖

粉體流動性分析
使用FT4粉體流變儀測定模型處方的流動性指標（Aeration 充氣測試和Permeability透氣性）。
 

圖3 充氣能測試與透氣性測試的示意圖

充氣測試
取12g樣品，採用標準的充氣測試程式。
該方法是對粉末樣品通入氣體，在通氣速度不斷提高的情況下進行的一系列測試。每個測試週期前會加入一個預處理操作。在提高通氣速度的過程中，槳葉轉動（在向下運動的週期內）所需要的能量會相應的降低，並最終達到平穩狀態，同時也是最低值。該位置對應的能量值成為充氣能。

透氣性
通過粉末樣品的氣流速度恒定為2 mm/s；
在粉末樣品的頂部施加1-15kPa的正應力；分析粉末樣品上下兩端的壓差，與正應力為壓差建立函數，即可計算得到粉末樣品的透氣性。

圖4細粉乳糖含量對FPF的影響以及細粉含量對充氣能和透氣性的影響
 

 (A系列為InhaLac® 70，B系列為InhaLac® 230。1系列為充氣測試結果，2系列為透氣性實驗結果。n=3)

結果與討論
顆粒更大、表面更粗糙的InhaLac 70，在25%細粉含量表現出了更好的分散效果（Fig.4A）。粒徑更小、表面更光滑的InhaLac 230，則在15%細粉含量是表現出了最高的FPF（Fig.4B）。

第一種團聚情況，是硫酸沙丁胺醇（SBS）與細粉乳糖一同競爭載體表面的結合位點，SBS傾向於在低表面能的位點結合。進一步添加細粉乳糖後，未與載體乳糖結合的細粉乳糖會與SBS結合，逐漸形成藥物-細粉乳糖的團聚物。由於混合物料中所包含的大量細粉，這些細粉與載體形成了穩定的團聚體系，並非分散的顆粒。在充氣測試中，這些團聚體需要更多的能量使其運動，因此槳葉測得的總能量增加。

當細粉含量達到一定的閾值後，此時會出現第二種團聚情況---僅由細粉顆粒組成的團聚（圖5和6）。
 

圖5載體乳糖InhaLac 70在不同細粉含量下的掃描電鏡圖


圖6-載體乳糖InhaLac 230在不同細粉含量下的掃描電鏡圖

這些細粉顆粒形成的團聚物，比細粉乳糖和載體的團聚物表現出更小的流動阻力（圖4.1）；
透氣性的結果與細粉含量表現出的良好的相關性（圖4.2）；
處方中添加的細粉量越高，在給定的正應力下，透氣性結果也就越小；
當透氣性結果低於9×109cm²的閾值時（圖4中虛線標識），顆粒間的作用力過高，分散效果也會因此大打折扣。

結論
研究表明，FPF隨著細粉量的增加而增加，細粉量超過閾值後FPF會再次下降。借助FT4流變儀，可以指示出兩種不同乳糖載體的最佳細粉比例。另外重要的一點，觀察到了細粉起到的作用，例如佔據活性位點和形成團聚。本研究中也證明了，在高細粉含量時，藥物-細粉團聚物的形成反而會引起粉霧劑FPF降低。

（以上案例來自于美劑樂Mats Hertel, Eugen Schwarz, Mirjam Kobler, Sabine Hauptstein, Hatwig Steckel, Regina Scherlieβ 2017年於法國尼斯Respiratory Drug Delivery Europe會議上的分享）

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